Hola Titánicos, cada 26 de noviembre se celebra el Día Mundial de la Alfamanosidosis, una jornada dedicada a sensibilizar a la población sobre esta enfermedad rara, apoyar a quienes la padecen y fomentar la investigación científica para mejorar su diagnóstico y tratamiento.
La alfamanosidosis es una enfermedad genética ultrarrara causada por una deficiencia enzimática en la α-manosidasa, una enzima que participa en la descomposición de ciertos azúcares complejos en las células.
Esta alteración provoca la acumulación de residuos en los lisosomas, unas estructuras celulares responsables del reciclaje de sustancias, lo que afecta a múltiples órganos y sistemas del cuerpo.
Se estima que la alfamanosidosis afecta a menos de una persona por cada millón, con síntomas que pueden variar ampliamente entre los pacientes
La enfermedad puede manifestarse desde la infancia con un amplio espectro de síntomas, que incluyen retraso en el desarrollo psicomotor, problemas de audición, infecciones recurrentes, anomalías esqueléticas, discapacidad intelectual de leve a moderada y rasgos faciales toscos que se acentúan con el tiempo.
El diagnóstico de la alfamanosidosis suele ser complicado debido a su baja prevalencia y a la similitud con otras enfermedades. Normalmente, se requiere una combinación de análisis clínicos, pruebas genéticas y estudios enzimáticos.
Aunque no existe una cura definitiva, los avances en la investigación han permitido desarrollar tratamientos para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
El apoyo integral y multidisciplinar es clave para atender las necesidades específicas de los pacientes.
¿EN QUÉ CONSISTE LA ENFERMEDAD ALFAMANOSIDOSIS?
Esta enfermedad rara fue descrita por primera vez por el médico sueco Okerman en 1967, y es uno de los muchos trastornos por almacenamiento lisosomal provocados por mutaciones que afectan a la enzima lisosomal alfa-manosidasa y provocan su déficit.
Esta enzima es una exoglicosidasa, que separa los residuos de manosa unidos mediante enlace αde los oligosacáridos unidos con enlace N.
La alfa manosidosis está causada por mutaciones hereditarias del gen MAN2B1 (LAMAN) que codifica la α-manosidasa lisosomal.
El nivel de la expresión del MAN2B1 parece ser mayor en los pulmones, riñones, páncreas y leucocitos sanguíneos periféricos.
En el sistema nervioso central, el mayor nivel de expresión parece estar en el cuerpo calloso y la médula espinal, mientras que se observan niveles considerablemente más bajos en las estructuras mayores, que incluyen el cerebelo, la corteza cerebral y los lóbulos frontal y temporal.
Sin embargo, la importancia (si hubiere) de dichas variaciones no está clara actualmente.
¿CUALES SON LOS SINTOMAS MAS SIGNIFICATIVOS DE LA ENFERMEDAD ALFAMANOSIDOSIS?
La alfa-manosidosis es una enfermedad progresiva, muy heterogénea y difícil de reconocer, por lo que es probable que esté infradiagnosticada.
Dado que los principales síntomas de la alfa-manosidosis, como los rasgos dismórficos faciales, la disostosis y el retraso mental son compartidos con los síntomas de muchas enfermedades de almacenamiento lisosómico como la mucopolisacaridosis (MPS)
El diagnóstico diferencial con otras enfermedades de almacenamiento lisosomal, especialmente las mucopolisacaridosis, resulta complicado y, por eso, una prueba de diagnóstico rápida y fiable es crucial.y
¿CUALES SON LOS SINTOMAS MAS SIGNIFICATIVOS DE LA ENFERMEDAD ALFAMANOSIDOSIS?
La alfa-manosidosis es una enfermedad progresiva, muy heterogénea y difícil de reconocer, por lo que es probable que esté infradiagnosticada.
Dado que los principales síntomas de la alfa-manosidosis, como los rasgos dismórficos faciales, la disostosis y el retraso mental son compartidos con los síntomas de muchas enfermedades de almacenamiento lisosómico como la mucopolisacaridosis (MPS)
El diagnóstico diferencial con otras enfermedades de almacenamiento lisosomal, especialmente las mucopolisacaridosis, resulta complicado y, por eso, una prueba de diagnóstico rápida y fiable es crucial.y
¿CUALES SON LOS SINTOMAS MAS SIGNIFICATIVOS DE LA ENFERMEDAD ALFAMANOSIDOSIS?
En los pacientes con alfa-manosidosis, los signos y síntomas varían mucho, n general, los individuos afectados pueden presentar:
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discapacidad intelectual
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rasgos faciales distintivos o toscos
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inmunodeficiencia
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hipoacusia
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anomalías ósea
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infecciónes recurrentes
Al nacer, la mayoría de las personas con alfa-manosidosis son aparentemente sanas, y su trastorno se va desarrollando progresivamente a lo largo de los años o incluso décadas, haciéndolas dependientes de la ayuda de los demás y deteriorando gravemente sus funciones motoras durante su juventud y edad adulta.
Los rasgos faciales característicos pueden incluir:
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cabeza grande
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frente prominente
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cejas redondeadas
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puente nasal aplanado
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mandíbula prominente
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dientes separados
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hiperplasia gingival
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lengua grande (macroglosia)
Infecciones recurrentes:
En los pacientes con alfa-manosidosis, la primera década de vida se caracteriza por frecuentes infecciones recurrentes:
-
infecciones de las vías respiratorias superiores;
-
infecciones pulmonares;
- infecciones de otitis media aguda/grave.
El número de infecciones disminuye en la segunda y tercera década, cuando la ataxia, la disminución del equilibrio y la alteración de la marcha, la tosquedad facial y la debilidad muscular se convierten en manifestaciones clínicas más notorias.
Como confirmación de la relevancia de las infecciones recurrentes en la presentación clínica de la alfa-manosidosis, en un análisis cuantitativo sobre 111 pacientes que padecían alfa-manosidosis, la frecuencia relativa de las infecciones del tracto respiratorio en la población total del estudio fue de un 53,1 %.
Rasgos faciales:
Varios rasgos faciales son característicos de la alfa-manosidosis. Los rasgos faciales suelen ser sutiles, hasta el punto de pasar desapercibidos al ojo no experimentado.
No obstante, independientemente de la raza y la herencia genética, todos los pacientes presentan un grado de rasgos similares al síndrome de Hurler.
La cabeza suele ser grande y con una frente prominente, cejas redondeadas, puente nasal plano, macroglosia, dientes muy separados y prognatismo. Los pacientes suelen tener el cuello corto.
En función de la gravedad, algunos desarrollan hidrocefalia en el primer año de vida.
Anomalías óseas:
Anomalías óseas es uno de los principales rasgos de los pacientes con alfa-manosidosis.
Entre las enfermedades óseas se encuentran la osteopenia asintomática, las lesiones focales líticas o escleróticas y la osteonecrosis.
El 90 % de los pacientes presentan signos clínicos o radiográficos de disostosis múltiple de leve a moderada. Las radiografías convencionales pueden revelar el engrosamiento de la bóveda craneal; la configuración ovoide, el aplanamiento y la deformación en forma de gancho de los cuerpos vertebrales; la hipoplasia de las porciones inferiores del ilion; y la leve expansión de los huesos tubulares cortos de las manos.
Las anomalías más frecuentes son la escoliosis y la deformación del esternón, que ya aparecen en el nacimiento.
El genu valgo es un trastorno común y contribuye a la alteración de la marcha. Al igual que la complicación que se produce en la enfermedad de Gaucher, el genu valgo puede tratarse con artrodesis epifisaria en la niñez antes de que se cierre la alineación epifisaria de la rodilla.
Con el tiempo, los supervivientes a largo plazo de la enfermedad, entre la segunda y cuarta década de vida, pueden desarrollar poliartropatía destructiva, especialmente coxartrosis y gonartrosis.
Muchas de las anomalías óseas son tan graves que requieren correcciones ortopédicas.
En el estudio longitudinal de historia natural, se detectó que el 62 % de los pacientes de <18 años y el 92 % de los pacientes de ≥18 años padecía anomalías óseas, como contracturas articulares, escoliosis, genu valgo y displasia de cadera.
Problemas auditivos:
La mayoría de las personas padecerán hipoacusia no progresiva que aparecerá en la primera infancia, de hecho, parece inevitable la aparición de hipoacusia neurosensorial de moderada a grave.
En muchos, si no la mayoría de los individuos, la hipoacusia es parcialmente conductiva y parcialmente neurosensorial.
El déficit auditivo se ve regularmente agravado por la otitis o la acumulación de líquido en el oído medio, lo que añade un componente mecánico a la deficiencia auditiva.
Si no se trata en la infancia, la hipoacusia contribuirá a la aparición de trastornos del habla y de la función mental.
En un estudio de historia natural que evaluaba los parámetros clínicos e indirectos de 43 pacientes de alfa-manosidosis, el 100 % de los pacientes mayores de 3 años presentaba una hipoacusia significativa y tenía que llevar audífonos.
Cambios oculares:
Se consideran comunes la hipermetropía, la miopía o un ligero estrabismo, los cambios lenticulares, las opacidades superficiales de la córnea y los discos borrosos no son habituales, pero sí se han notificado.
La mayoría de los trastornos oftalmológicos pueden corregirse.
Deterioro cognitivo:
Los pacientes de alfa-manosidosis muestran una rápida disminución de la función cognitiva durante las dos primeras décadas de vida.
El desarrollo psicomotor temprano podría parecer normal, pero la discapacidad intelectual está presente en todos los individuos. Las personas en las que se manifiesta la enfermedad en la edad adulta suelen presentar una discapacidad intelectual leve o moderada, con un CI de 60-80.
En muchos pacientes, el primer síntoma suele ser retraso del desarrollo del habla o de las funciones motoras o mentales, con tendencia a disminuir en las siguientes décadas.
La medición del rendimiento mental total es complejo, y se ha comprobado que los pacientes tienden a obtener una mejor puntuación en las pruebas no verbales.
Estas personas tardan en empezar a hablar (en ocasiones no lo hacen hasta la segunda década de vida), su vocabulario es limitado y su pronunciación es difícil de entender, lo que puede ser una consecuencia de la hipocausia congénita y/o de aparición tardía.
Un estudio de 2015 realizado en 35 pacientes con alfa-manosidosis (6-35 años) sobre la función cognitiva y las actividades cotidianas demostró que la discapacidad intelectual es una manifestación constante en los pacientes con alfa-manosidosis
Pero es muy variable: a pesar de su discapacidad intelectual, existe un potencial de desarrollo cognitivo continuo, especialmente durante la infancia y la primera adolescencia.
Síntomas psiquiátricos:
Los síntomas psiquiátricos, distintos a la discapacidad intelectual, podrían afectar al 25 % o más de los individuos con alfa-manosidosis. Suelen aparecer desde el final de la pubertad al inicio de la adolescencia.
En pacientes con retraso mental, los síntomas psiquiátricos forman parte de un cuadro clínico más difuso, con signos neurológicos sistémicos, cognitivos o motores. Pueden aparecer ataques de confusión agudos y recurrentes, en ocasiones acompañados de ansiedad, depresiones o alucinaciones.
Los periodos de psicosis suelen durar entre 3 y 12 semanas y están seguidos por un largo periodo de hipersomnia, y acompañados por pérdida de capacidades, como dificultad para hablar o incapacidad de leer.
En cuatro de cada nueve personas, la evaluación del síndrome psiquiátrico no reveló una causa orgánica subyacente.
Alteraciones de las funciones motoras:
La ataxia es la alteración motora específica más característica.
El desarrollo de las funciones motoras en pacientes afectados suele ser lenta, y los niños parecen torpes. Lo provoca una combinación de factores que incluyen la debilidad muscular, las anomalías articulares y la ataxia debida a la atrofia cerebral y la desmielinización cerebral.
Por eso, los niños afectados aprenden a caminar algo más tarde de lo habitual.
Además de las anomalías articulares y la miopatía metabólica, la enfermedad afecta a áreas del cerebro responsables de la función motora fina y la coordinación muscular.
La hipotonía muscular es común. También se ha descrito una paraplejia espástica, pero en general no se observan espasticidad, rigidez ni discinesia.
El deterioro de la función motora es progresivo, y empeora gradualmente en la segunda y tercera década de vida. No obstante, la progresión clínica puede variar mucho.
Inmunodeficiencia:
La inmunodeficiencia también es una de las principales características de la enfermedad: los pacientes con alfa-manosidosis padecen infecciones recurrentes, especialmente hasta los diez años de vida.
El análisis del funcionamiento inmunológico humoral y celular ha demostrado que los niveles de anticuerpos tras la inmunización son más bajos en los pacientes con alfa-manosidosis, lo que demuestra una menor capacidad de producir anticuerpos específicos tras la presentación del antígeno.
Aunque las infecciones generan mecanismos compensatorios en los leucocitos para mejorar la fagocitosis, estos mecanismos son inadecuados debido a los agentes bloqueadores de fagocitos producidos por la enfermedad en el suero o por la falta de anticuerpos específicos.
Además, los leucocitos tienen menguada su capacidad de destrucción intracelular, lo que puede contribuir a la aparición de infecciones bacterianas, con frecuencia graves.
Con la alfa-manosidosis se registran mayores niveles de oligosacáridos en el plasma. Los oligomanósidos con cinco y seis residuos de manosa se unen a los receptores de interleucina 2 (IL-2) y alteran las respuestas dependientes de la IL-2.
Dado que IL-2 activa las células T, B y NK, puede plantearse la hipótesis de que el bloqueo de este receptor podría ser responsable de la deficiencia inmune presente en la alfa-manosidosis.
Complicaciones renales y cardiacas:
Raramente aparecen complicaciones renales o cardiacas. Solo se ha indicado insuficiencia renal terminal en un caso, que se trató con un trasplante de riñón.
En algunas descripciones de casos, se ha observado un soplo cardíaco, pero no se ha documentado una enfermedad cardíaca manifiesta.
DIAGNOSTICO:
La alfa-manosidosis es una enfermedad rara y diagnosticarla a tiempo tiene el potencial de influir en los resultados de los pacientes, ya que el tratamiento y las terapias preventivas pueden iniciarse en una fase temprana.
Actualmente, los principales obstáculos de un diagnóstico precoz son:
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la rareza de la enfermedad;
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la variedad de signos/síntomas observados
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los diferentes niveles de gravedad de la enfermedad
Un algoritmo de diagnóstico estandarizado podría ayudar a cubrir esta necesidad.
En 2019, sin directrices reconocidas a nivel internacional para el diagnóstico temprano de la alfa-manosidosis, un grupo de trabajo internacional de expertos se reunió para establecer un algoritmo para ayudar a los médicos de cabecera y especialistas (metabólicos y no metabólicos) a realizar diagnósticos tempranos y a iniciar un tratamiento adecuado lo antes posible.
Pacientes menores de 10 años:
En los pacientes con diez años o menos, la presencia de deficiencias auditivas o retrasos en el habla es el principal aliciente para detectar la alfa-manosidosis.
La presencia de deficiencias auditivas o retrasos en el habla debería hacer que el médico busque indicios de otros síntomas.
En los que la hipoacusia y/o el retraso en el habla son los principales síntomas que deben impulsar al médico a buscar otros síntomas que puedan aportar más pistas para el diagnóstico.
Si no se identifican estos síntomas adicionales, puede realizarse una monitorización adicional o bien puede remitirse a los pacientes a un centro metabólico para someterlos a más pruebas, según el criterio del médico.
Pacientes mayores de 10 años:
Para los pacientes de más de 10 años, la presencia de retraso mental y progresión de alteraciones motoras y/o manifestaciones psiquiátricas (incluidos episodios psicóticos agudos) debería impulsar la evaluación del historial clínico de dos de los siguientes síntomas:
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deficiencias auditivas
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discapacidad intelectual
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alteraciones motoras/ataxia
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patologías óseas/enfermedades articulares.
Si no se cumplen estas condiciones, puede realizarse una monitorización adicional o bien puede remitirse a los pacientes a un centro metabólico para someterlos a más pruebas.
¿CUAL ES EL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD?
La alfa manosidosis es una enfermedad progresiva multisistémica de por vida, con deterioro neuromuscular y esquelético durante décadas.
La calidad de vida de un paciente a menudo se ve gravemente afectada por la progresión de la enfermedad, que se manifiesta en todas las edades a lo largo de un continuo.
El deterioro progresivo se observa en múltiples áreas, incluyendo resistencia, movilidad, desarrollo respiratorio y neurocognitivo.
Durante la primera década de vida, un niño con la afección puede tener infecciones frecuentes, problemas de audición, rasgos faciales distintivos y retraso en el desarrollo.
Durante las siguientes décadas, un adulto puede experimentar dificultades con el movimiento, como problemas articulares, hinchazón, una marcha inestable y debilidad muscular.
El pronóstico a largo plazo para la condición es pobre, y es que por lo general, hay una progresión lenta de los cambios neuromusculares y óseos durante décadas. Puede haber problemas de comportamiento o trastornos psiquiátricos.
La vida independiente será difícil, y los pacientes con alfa manosidosis pueden aislarse socialmente, y durante las últimas etapas de la enfermedad, pueden quedar atados a una silla de ruedas, ya que ya no pueden caminar sin ayuda.
Es probable que esto tenga un impacto negativo en la calidad de vida de los cuidadores y familiares.
¿CUAL ES LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD?
La alfa manosidosis es una progresión multisistémica de por vida con deterioro neuromuscular y esquelético durante décadas. El momento de la aparición de los síntomas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los recién nacidos con trastornos lisosómicos son en su mayoría asintomáticos y solo rara vez gravemente afectados, lo que retrasa el diagnóstico.
La primera década de vida se caracteriza por el desarrollo temprano de la discapacidad auditiva, retraso psicomotor, infecciones recurrentes frecuentes, especialmente infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones pulmonares e infecciones por otitis media aguda/serosa.
Durante la segunda y tercera década de su vida, los pacientes desarrollan poliartropatía, ataxia, debilidad muscular y problemas esqueléticos graves, que eventualmente dejan al paciente incapaz de caminar.
Los pacientes suelen presentar anomalías esqueléticas y faciales, pérdida auditiva, discapacidad intelectual e inmunodeficiencia.
En la forma más grave, donde la condición aparece en la infancia en la mayoría de los casos, y conduce a la muerte temprana después de infecciones graves, sin embargo, aquellos que se presentan con la forma más leve generalmente pueden sobrevivir hasta la edad adulta.
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Aunque esta información ha sido revisada y contrastada, el contenido es meramente orientativo y no tiene valor terapéutico ni diagnóstico.
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Fuente: www.somosdisca.es
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